PAP: Poprawia się skuteczność leczenia chłoniaków, nowotworów złośliwych układu chłonnego; była ona lepsza niż w przypadku nowotworów litych, a obecnie wydaje się jeszcze lepsza. Lekarze zrzeszeni w Polskiej Grupie Badawczej Chłoniaków mają nadzieję na wyleczenie każdego chorego cierpiącego na tę chorobę. Jak bardzo jest to w ogóle realne?

Prof. Jan Maciej Zaucha, Prezes Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego: To wciąż nasze marzenie, póki co wszystkich chorych na chłoniaki wyleczyć nie możemy. Chcielibyśmy natomiast jeszcze bardziej poprawić wyniki leczenia.

PAP: W jaki sposób?

Prof. Zaucha: Dzięki zastosowaniu najnowocześniejszych metod terapii w odpowiedniej sekwencji. Aby to osiągnąć, jednym z warunków jest stała poprawa umiejętności zespołów zajmujących się leczeniem chłoniaków. Temu służą szkolenia, m.in. takie jakie prowadzi Polska Grupa Badawcza Chłoniaków pod postacią dorocznych Warsztatów PLRG, pt. „Zostań ekspertem w leczeniu chłoniaków". Naszym celem jest też inicjowanie badań klinicznych, mających poprawić wyniki leczenia chłoniaków, a także opracowanie zaleceń odnośnie diagnostyki i terapii chłoniaków w Polsce.

PAP: Spodziewałem się, że zacznie pan od tego, iż w naszym kraju ograniczone są możliwości wykorzystania nowoczesnych metod leczenia, z powodu braku ich refundacji z budżetu opieki medycznej.

Prof. Zaucha: Nie zacząłem od tego, ponieważ - jak wspomniałem - umiejętność wyboru metod odpowiedniej ścieżki leczenia chorych na chłoniaki jest kluczowa. Ale zgadzam się, że dostępność do najnowszych terapii jest równie ważna.

PAP: W przypadku chłoniaków jest ona niewystarczająca?

Prof. Zaucha: Jest coraz lepsza. W ciągu ostatnich kilku lat dzięki inicjatywie naszej konsultant krajowej prof. Ewy Lech-Marańdy w wielu typach chłoniaków poprawiły się nasze możliwości leczenia dzięki zastosowaniu bardzo nowoczesnych terapii - niczym nie odbiegających od tych, jakie mogą być stosowane w krajach najbogatszych i w wiodących ośrodkach medycznych.

PAP: Nie uwierzę, że niczego w tym zakresie nie brakuje.

Prof. Zaucha: Oczywiście jest pewna przestrzeń do zagospodarowania. I w tym kierunku podejmujemy odpowiednie starania.

PAP: O jakiej "przestrzeni" mówimy?

Prof. Zaucha: Naszą niezaspokojoną potrzebą są tzw. przeciwciała bispecyficzne, choć chyba bardziej polską nazwą wydaje się być - dwuspecyficzne. To nowoczesna metoda leczenia, angażująca własne limfocyty pacjenta do niszczenia komórek nowotworowych.

PAP: Czy to terapia podobna do metody o nazwie CAR-T, w której do zwalczania komórek nowotworowych używa się limfocytów T?

Prof. Zaucha: Tak. Z tą różnicą, że w terapii CAR-T wykorzystuje się zmodyfikowane własne limfocyty pacjenta zwalczające komórki nowotworowe. W tej drugiej metodzie nie modyfikuje się własnych limfocytów, lecz stosowane jest właśnie przeciwciało dwuspecyficzne, czyli wiążące ze sobą w bezpośredniej bliskości komórki nowotworowe z limfocytami T. Podobny jest jedynie efekt, czyli niszczenie komórek nowotworowych.

PAP: Kiedy te przeciwciała są stosowane?

Prof. Zaucha: Choćby wtedy, gdy nieskuteczna jest terapia CAR-T i dochodzi do wznowy, progresji choroby. W takiej sytuacji na leczenie przeciwciałami dwuspecyficznymi nadal jest w stanie odpowiedzieć około 30 proc. chorych. Ta terapia powinna być zatem refundowana, co też przybliżałoby nas do tego naszego marzenia - wyleczenia każdego chorego cierpiącego na chłoniaka.

PAP: Przeciwciała łatwiej stosować w porównaniu do CAR-T? Bo w tej metodzie trzeba pobrać od chorego limfocyty, potem je zmodyfikować i wszczepić ponownie w nowej postaci.

Prof. Zaucha: Tak, przeciwciała dwuspecyficzne mają tę ogromną zaletę, że są dostępne od razu, leżą na półce w aptece szpitalnej, podobnie jak inne leki. I mogą być wykorzystywane niemal u każdego pacjenta - mają zatem bardziej powszechnie zastosowanie. W przypadku CAR-T utrudnieniem jest jeszcze to, że pacjent musi czekać na wyprodukowane CAR-T oraz fakt, że powinien upłynąć pewien czas od ostatniego leczenia, by jego limfocyty były odpowiednio sprawne i aktywne.

PAP: Doprecyzujmy: w jakiej sytuacji mogą być wykorzystywane przeciwciała dwuspecyficzne?

Prof. Zaucha: Gdy dojdzie do rozwoju pierwotnej oporności lub szybkiego nawrotu chłoniaka, a pacjent nie kwalifikuje się do terapii CAR-T i nie można go poddać tzw. autologicznej transplantacji (przeszczepowi własnych komórek krwiotwórczych), z powodu ogólnego stanu chorego czy zbyt dużej aktywności choroby. A przy agresywnie postępującej chorobie tego czasu może brakować - a przeciwciała dwuspecyficzne można użyć natychmiast. Przeciwciała dwuspecyficzne można również stosować w przypadku niepowodzenia terapii CAR-T. To wielka ich zaleta.

PAP: Jakie są wyniki tej terapii?

Prof. Zaucha: Pod względem skuteczności jest porównywalna do CAR-T. Zasadnicza różnica jest taka, że terapia CAR-T jest jednorazowa - gdy zadziała, chory już jej nie potrzebuje. Przeciwciała dwuspecyficzne podaje się dłużej albo w sposób ciągły, na przykład do progresji choroby albo tylko przez pewien czas, a gdy dojdzie do jej wznowy - można to leczenie powtórzyć. Schematy leczenia w tym zakresie wciąż są wypracowywane.

PAP: Można łączyć obydwie terapie?

Prof. Zaucha: Być może połączenie obu metod byłoby tym optymalnym sposobem leczenia w przyszłości. Przykładowo przeciwciała dwuspecyficzne można byłoby zastosować przed CAR-T dla zmniejszenia masy guza. Przy czym limfocyty trzeba byłoby pobrać od pacjenta jeszcze przed zastosowaniem przeciwciał dwuspecyficznych. Jesteśmy w okresie wypracowywania nowych schematów terapii i wyleczenie wszystkich chorych na chłoniaki może stać się realne.

PAP: Ale co to znaczy - wyleczenie choroby? Że nie dojdzie do jej nawrotu?

Prof. Zaucha: Zależy nam przede wszystkim na uzyskaniu odpowiedzi na zastosowane leczenie. O wyleczeniu możemy mówić dopiero po pewnym czasie, zwykle po wielu latach. Okres pięciu lat jest na tyle długi, że w przypadku niektórych chorych możemy powiedzieć, że zostali wyleczeni.

PAP: A co z pacjentami leczonymi klasycznymi metodami, takimi jak chemioterapia?

Prof. Zaucha: W ich przypadku też możemy powiedzieć, że zostali wyleczeni, ale jest ich zdecydowana mniejszość. Dopiero nowoczesne metody terapii pozwolą nam uzyskać zdecydowaną poprawę leczenia, a także wyleczenia. Trzeba jeszcze ustalić, kiedy je stosować, u jakich chorych i czy w skojarzeniu z chemioterapią czy w monoterapii.

PAP: Lepiej rokują pacjenci z mniej zaawansowanymi chłoniakami?

Prof. Zaucha: Zaawansowanie choroby jest istotne, ale decydującym czynnikiem prognostycznym jest biologia choroby konkretnego pacjenta. U chorych nawet z wczesnym rozpoznaniem choroby może dojść do nawrotu. Nie gwarantuje ono wyleczenia. Jeśli natomiast więcej wiemy o biologii choroby danego chorego, jesteśmy w stanie lepiej dobrać dostosowane do niego, spersonalizowane leczenie.

PAP: Są metody pozwalające określić, jakie u danego pacjenta jest ryzyko nawrotu choroby?

Prof. Zaucha: Takie próby są podejmowane i polegają na określeniu genetyki danego chłoniaka. Na razie jednak metody te nie są stosowane w rutynowej praktyce klinicznej.

PAP: Na czym polegają?

Prof. Zaucha: Na określeniu profilu genetycznego chłoniaka - m.in. przy wykorzystaniu wolno krążącego we krwi pacjenta DNA guza. Wydaje się, że jest on coraz łatwiej mierzalny i będzie pomagał w wyborze optymalnego sposobu leczenia u indywidualnego chorego. Wolno krążące DNA guza również może pomóc w identyfikacji trudnych chorych. Wiemy już teraz, że chorzy, u których nie dojdzie do zaniku wolno krążącego DNA guza, są narażeni na wysokie ryzyko nawrotu choroby.

PAP: Co wtedy?

Prof. Zaucha: Być może u tych chorych już na wczesnym etapie należy zastosować innowacyjne leczenie.

PAP: A w jaki sposób już teraz można określić szanse leczenia u poszczególnych chorych?

Prof. Zaucha: Dla każdego chłoniaka mamy modele prognostyczne. W przypadku chłoniaka Hodgkina (stara nazwana - ziarnica złośliwa) używane są proste testy laboratoryjne. Dzięki nim z dużym prawdopodobieństwem można przewidzieć u danego pacjenta okres przeżycia wolnego od progresji choroby.

PAP: To jednak nie jest wystarczające?

Prof. Zaucha: Nie jest, ponieważ możemy jedynie określić, że dany chory ma np. 75 proc. szans na przeżycie pięciu kolejnych lat do czasu wznowy choroby.

PAP: To dobra wiadomość.

Prof. Zaucha: To bardzo dobra wiadomość, ale ten sam pacjent nie ma pewności, czy będzie właśnie w tej grupie 75 proc., którym się uda, czy też tych 25 proc. pozostałych chorych z gorszymi rokowaniami. Potrzebujemy metody pozwalającej określić to niemal w 100 proc. Liczymy na to, że skojarzenie nowych metod molekularnych z badaniami obrazowymi poprawi naszą predykcję co do odpowiedzi na leczenie.

PAP: Chłoniak Hodgkina jest wyjątkowy, bo skuteczność leczeniu tej choroby od wielu lat jest bardzo wysoka.

Prof. Zaucha: W ostatnich latach śmiertelność z powodu tego schorzenia zmalała do tego stopnia, że przypominam sobie jedynie pojedynczych chorych, u których doszło do zgonu. Wykorzystując różne metody terapii zdecydowaną większość chorych możemy wyleczyć. Mam nadzieję, że podobnie będzie także w innych trudnych do leczenia chłoniakach, takich jak chłoniaki T-komórkowe i chłoniaki wysoce agresywne B-komórkowe.

PAP: Nic jeszcze nie wspomnieliśmy o przeszczepach własnych komórek krwiotwórczych. Ta metoda staje się mniej ważna?

Prof. Zaucha: To standardowy sposób leczenia wykorzystujący chemioterapie w wysokich dawkach ze wsparciem komórek macierzystych; jednak w sytuacji, gdy mamy więcej nowoczesnych metod, szczególnie terapię CAR-T czy przeciwciała dwuspecyficzne, autologiczne transplantacje tracą teraz na znaczeniu. Ale trzeba o tej metodzie ciągle pamiętać, bo jest skuteczna u wybranej grupy chorych, z dobrą odpowiedzią na chemioterapię; ona również może doprowadzić do wyleczenia. Jednak u wielu chorych nie jesteśmy w stanie uzyskać dobrej odpowiedzi, a po drugie nie każdy chory z racji wieku i stanu ogólnego jest kandydatem do autotransplantacji.

PAP: A przeszczepy od dawców?

Prof. Zaucha: Można je próbować zastosować, gdy choroba jest bardzo agresywna i nie ma szans na skuteczne użycie przeciwciał dwuspecyficznych ani terapii CAR-T. To zwykle pacjenci z trudno poddającą się leczeniu chorobą i z wieloma jej wznowami. U tych chorych przeszczepy allogeniczne (od dawcy) jako ostateczne remedium mogą doprowadzić nawet do trwałej remisji.

PAP: A jeśli nie doprowadzą?

Prof. Zaucha: Gdyby jednak i wtedy doszło do nawrotu choroby - może się okazać, że tym razem jest ponowna szansa zastosowania terapii CAR-T. Po przeszczepie limfocyty pozyskane od dawcy mogą okazać się bardziej sprawne niż własne, zmęczone długotrwałym leczeniem.

PAP: To podsumujmy: jaka grupa chorych jest najtrudniejsza do leczenia?

Prof. Zaucha: To są pacjenci oporni pierwotnie na chemioterapię, na standardowe leczenie. Szansa na uzyskanie odpowiedzi u tych pacjentów w drugiej linii leczenia z użyciem chemioterapii jest niewielka. Dla nich nadzieją jest innowacyjne leczenie z użyciem terapii komórkowej, zarówno przeciwciał dwuspecyficznych czy terapii CAR-T. Dzięki nim można nawet uzyskać wyleczenie.

PAP: Zwiększa się zachorowalność na chłoniaki?

Prof. Zaucha: Wydaje mi się, że nie, w każdym razie nie zauważam, żeby wrastała w jakiś widoczny sposób. Chorych na chłoniaki jest dużo, ale zachorowalność z tego powodu nie rośnie lawino. Problem jest inny - wydłuża się średnia długość życia, a w starszym wieku jest większe ryzyko zachorowania. Chłoniaki są chorobą głównie ludzi starszych, u których układ immunologiczny jest coraz mniej sprawny. (PAP)

Rozmawiał: Zbigniew Wojtasiński

zbw/ zan/ mow/