Gruźlica wciąż jest główną przyczyną zgonów z powodu chorób zakaźnych na świecie, choć tylko około 5 proc. zakażonych Mycobacterium tuberculosis (Mtb) umiera z jej powodu. Coraz więcej dowodów sugeruje, że za przebieg choroby odpowiada w dużej mierze genetyczna podatność na gruźlicę.

Teraz naukowcy z Rockefeller University w Nowym Jorku odkryli kolejną rzadką mutację, która sprawia, że jej nosiciele są znacznie bardziej narażeni na zachorowanie na gruźlicę — ale, co zaskakujące, nie na inne choroby zakaźne. Badanie opisane w "Nature" (DOI: 10.1038/s41586-024-07866-3) wyjaśnia, dlaczego leczenie wielu chorób autoimmunologicznych i zapalnych zwiększa ryzyko zachorowania na gruźlicę — a także podważa długo utrzymywane założenia dotyczące tego, co uruchamia odpowiedź immunologiczną.

Od dawna wiadomo, że nabyty niedobór prozapalnej cytokiny zwanej TNF jest powiązany ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na gruźlicę. Obecne badanie, prowadzone przez Stéphanie Boisson-Dupuis i Jean-Laurenta Casanovę z Rockefeller, ujawniło genetyczną przyczynę niedoboru TNF, a także leżący u jego podstaw mechanizm: brak TNF unieruchamia określony proces odpornościowy w płucach, co prowadzi do ciężkiej — ale zaskakująco ukierunkowanej — choroby.

TNF od dawna uważany jest za kluczowy czynnik pobudzający odpowiedź immunologiczną, jak jednak wynika z badań może w rzeczywistości odgrywać znacznie węższą rolę, co może mieć duże znaczenie kliniczne.

"W ciągu ostatnich 40 lat literatura naukowa przypisała TNF szeroką gamę funkcji prozapalnych" — wskazał dr Casanova, kierownik St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases. - "Ale poza ochroną płuc przed gruźlicą, może mieć ograniczoną rolę w procesach zapalnych i odporności".

Laboratorium Casanovy badało genetyczne przyczyny gruźlicy przez ponad dwie dekady, prowadząc prace terenowe w kilku krajach i korzystając z szerokiej sieci współpracujących lekarzy na świecie. Prowadzą stale rosnącą bazę danych sekwencji całego ludzkiego eksomu (zbioru wszystkich eksonów, czyli kodujących sekwencji DNA) od globalnej grupy pacjentów — jak dotąd ponad 25 000 osób. Około 2000 osób z tej grupy miało gruźlicę.

Przez lata naukowcom udało się zidentyfikować kilka rzadkich mutacji genetycznych, które sprawiają, że niektórzy ludzie są szczególnie podatni na gruźlicę. Na przykład mutacje w genie o nazwie CYBB mogą wyłączyć mechanizm odpornościowy zwany "wybuchem tlenowym" (po angielsku "respiratory burst") - nagłe uwolnienie przez komórkę odpornościową reaktywnych form tlenu (ROS) - chodzi o anion ponadtlenkowy i nadtlenek wodoru.

ROS pomagają pochłaniającym patogeny białym krwinkom zwanym fagocytami niszczyć pochłonięte przez nie patogeny. Jeśli ROS nie są produkowane, patogeny te mogą się rozwijać bez kontroli, co prowadzi do poważnych powikłań. Dlatego nosiciele mutacji CYBB stają się podatni nie tylko na gruźlicę, ale na wiele innych chorób zakaźnych.

W ramach obecnych badań zespół z Rockefeller University podejrzewał, że podobny wrodzony błąd odporności może leżeć u podstaw poważnych, nawracających zakażeń gruźlicą, których doświadczyły dwie osoby w Kolumbii — 28-letnia kobieta i jej 32-letni kuzyn, wielokrotnie hospitalizowani z powodu poważnych schorzeń płuc. W każdym cyklu początkowo dobrze reagowali na antybiotyki przeciwgruźlicze, ale w ciągu roku znów zapadali na tę samą chorobę. Co zaskakujące, długoterminowa dokumentacja medyczna wykazała prawidłowe funkcjonowanie ich układu odpornościowego.

Dopiero sekwencjonowanie całego eksomu, a także analiza genetyczna obejmująca ich rodziców i krewnych, wykazały u obojga pacjentów mutację genu TNF, której nie stwierdzono u innych członków rodziny.

Gen TNF (TNF to skrót od „czynnika martwicy nowotworu”) koduje białka związane z regulacją różnych procesów biologicznych – cytokiny. Zwiększona produkcja TNF ma również związek z różnymi schorzeniami, w tym wstrząsem septycznym, nowotworami, reumatoidalnym zapaleniem stawów i wyniszczeniem organizmu, które powoduje niebezpieczną utratę wagi.

TNF jest w dużej mierze wydzielany przez rodzaj fagocytu zwanego makrofagiem. Makrofag wykorzystuje wybuch tlenowy, aby zniszczyć pochłonięte wcześniej patogeny.

W przypadku dwojga szczególnie podatnych na gruźlicę pacjentów z Kolumbii gen TNF nie działał, uniemożliwiając wystąpienie wybuchu tlenowego, a tym samym powstanie cząsteczek ROS. W rezultacie makrofagi znajdujące się w płucach pacjentów zostały wręcz zalane przez Mtb.

"Wiedzieliśmy, że wybuch tlenowy jest ważny dla ochrony ludzi przed różnymi typami mykobakterii, ale teraz wiemy, że TNF faktycznie reguluje ten proces" — podkreśliła Boisson-Dupuis. - "A gdy brakuje go w pęcherzykowych makrofagach, ludzie będą podatni na gruźlicę przenoszoną drogą powietrzną".

"Bardzo zaskakujące jest to, że badane przez nas osoby to dorośli, którzy nigdy nie chorowali na inne choroby zakaźne, mimo że byli wielokrotnie narażeni na ich drobnoustroje. Najwyraźniej są selektywnie narażeni na gruźlicę" - zaznaczyła autorka badań.

Nowe odkrycie wydaje się również rozwiązywać długotrwałą zagadkę: dlaczego inhibitory TNF, które są stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych, zwiększają ryzyko zachorowania na gruźlicę. Bez TNF kluczowa część obrony przed nią jest nieczynna. Być może dzięki nowej ocenie roli TNF w organizmie uda się opracować nowe możliwości leczenia.

"TNF jest niezbędny do odporności na gruźlicę, ale wydaje się być zbędny do odporności na wiele innych patogenów" — podkreślił Casanova. "Pytanie brzmi więc, jakie inne prozapalne cytokiny wykonują zadania, które naszym zdaniem wykonuje TNF? Jeśli uda nam się to odkryć, być może będziemy w stanie zablokować te cytokiny zamiast TNF w leczeniu chorób, w których odgrywa rolę stan zapalny". (PAP)

Paweł Wernicki

pmw/ zan/