Badania nad SARM1 prowadzą naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis (USA). Cząsteczka ta ma kluczowe znaczenie dla obumierania aksonów, wypustek łączących komórki nerwowe ze sobą oraz doprowadzających sygnały do mięśni czy gruczołów.

Jak wykazali autorzy badań, blokowanie SARM1 zapobiega utracie aksonów, co potencjalnie mogłoby znaleźć zastosowanie w leczeniu wielu chorób – od neuropatii obwodowych po chorobę Parkinsona, jaskrę czy stwardnienie zanikowe boczne (ALS).

„Rozpaczliwie potrzebujemy leczenia chorób neurodegeneracyjnych – powiedział współautor pracy, dr Jeffrey Milbrandt. - Wobec dowodów na centralną rolę SARM1 w tych chorobach jesteśmy bardzo zainteresowani znalezieniem sposobów blokowania tej cząsteczki – czy to za pomocą inhibitorów małocząsteczkowych, czy technik terapii genowej. Nasze najnowsze badania sugerują, że możemy również ingerować w jej zdolność do kierowania szkodliwym zapaleniem nerwów. Mamy nadzieję, że ta praca doprowadzi do nowych skutecznych terapii w wielu chorobach neurodegeneracyjnych i neurozapalnych”.

W zdrowych neuronach SARM1 jest zawsze wyłączony, jednak staje się aktywny po urazie lub z powodu choroby. Aktywowany SARM1 zużywa tak dużo energii komórkowej, że aksony nie mogą przetrwać. Ten „kryzys energetyczny” powoduje rozpad aksonów.

Aby lepiej zrozumieć rolę SARM1 w wywoływaniu niszczenia aksonów, naukowcy zbadali zespół postępującej neuropatii tak rzadki, że nie ma nazwy. Ta tajemnicza choroba okazała się dobrym modelem do zrozumienia ogólnej roli układu odpornościowego w stanach neurozapalnych. Sekwencjonując genomy pacjentów, naukowcy odkryli, że utrata aksonów była spowodowana błędami genetycznymi w genie NMNAT2, którego normalne funkcjonowanie powoduje wyłączenie SARM1. Z powodu błędów genetycznych SARM1 jest stale aktywowany, co powoduje zniszczenie aksonów.

Za pomocą techniki edycji genów CRISPR udało się odtworzyć tę mutację u myszy. Podobnie jak chorzy ludzie, myszy dożyły do dorosłości, ale cierpiały z powodu pogarszającej się dysfunkcji motorycznej, utraty aksonów obwodowych i, co ważne, infiltracji komórek odpornościowych zwanych makrofagami.

Ku zaskoczeniu badaczy zmniejszenie liczby makrofagów odwróciło utratę aksonów i objawy choroby u myszy. Badanie sugeruje, że SARM1 nie tylko przyczynia się bezpośrednio do utraty aksonów, ale także odgrywa rolę w kierowaniu stanem zapalnym układu nerwowego, który jedynie pogłębia problemy. Odkrycia sugerują również, że niektóre schorzenia neurodegeneracyjne można leczyć lekami immunomodulującymi, które blokują makrofagi lub inne zapalne komórki odpornościowe.

Naukowcy zbadali również możliwą rolę SARM1 w chorobie Charcota-Marie-Tootha typu 2a, dziedzicznej neuropatii obwodowej będącej dobrym modelem do badania utraty aksonów. Pacjenci z tą chorobą mają postępującą utratę aksonów ruchowych i czuciowych, co prowadzi do trudności z chodzeniem, osłabienia mięśni oraz uczucia mrowienia lub pieczenia w dłoniach i stopach. Choroba jest spowodowana mutacją ważnego białka w mitochondriach, „fabrykach energii” komórek. Mutacja w białku zwanym mitofusin2 zaburza normalne funkcjonowanie mitochondriów. Wiele badań koncentruje się na nieprawidłowych mitochondriach, zakładając, że to one muszą być źródłem problemu w tej chorobie.

Jednak naukowcy odkryli, że usunięcie SARM1 w zwierzęcym modelu choroby Charcota-Marie-Tootha typu 2a zatrzymało większość problemów – niezależnie od chorych mitochondriów. Wyeliminowanie SARM1 zablokowało lub spowolniło śmierć aksonów, atrofię mięśni, nieprawidłowości mitochondrialne i problemy z połączeniami nerwowo-mięśniowymi. Nawet w obecności zmutowanego białka mitofusin2 usunięcie SARM1 chroniło mitochondria przed dalszą degradacją i dysfunkcją.

„Kiedy blokujemy SARM1, nie tylko chronimy aksony, ale otrzymujemy znacznie zdrowsze mitochondria – powiedział DiAntonio. - To była kompletna niespodzianka, ale mamy nadzieję, że może to mieć znaczenie w wielu chorobach neurodegeneracyjnych, w których uszkodzenie mitochondriów ma centralne znaczenie, takich jak choroba Parkinsona, ponieważ w wielu chorobach neurodegeneracyjnych dochodzi do dysfunkcji mitochondriów”.

Więcej na ten temat: https://medicine.wustl.edu/news/new-strategy-shows-potential-to-block-nerve-loss-in-neurodegenerative-diseases/ (PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ agt/