Prof. dr hab. n. med. Błażej Misiak jest kierownikiem Katedry i Kliniki Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu. Pracę kliniczną łączy z zainteresowaniami naukowymi z dziedziny psychiatrii i genetyki. Kierował wieloośrodkowymi badaniami dotyczącymi genetyki i epigenetyki schizofrenii. Za badania w tym obszarze otrzymał wiele prestiżowych nagród, w tym Europejskiego Towarzystwa Neuropsychofarmakologii oraz Światowej Federacji Towarzystw Psychiatrii Biologicznej.

PAP: Niedawno zespół z Yale School of Medicine odkrył kilka genów, które wyraźnie zwiększają ryzyko pojawienia się schizofrenii. To już kolejne doniesienie tego typu. Jaki realny wpływ na radzenie sobie z chorobą mogą mieć takie odkrycia?

Prof. dr hab. n. med. Błażej Misiak: Prowadzone w tym obszarze badania dotyczą coraz większych populacji. Pokazują one m.in. mechanizmy rozwoju schizofrenii. Niektóre są o tyle ciekawe, że ukierunkowują nas na szukanie nowych terapii. Dla przykładu mogę podać jedno takie badanie, które objęło prawie 80 tys. osób chorych oraz ponad 200 tys. zdrowych. Pokazało ono związek rozwoju schizofrenii z genem GRIN2A zaangażowanym w przekaźnictwo glutaminergiczne. Tymczasem nasze leczenie farmakologiczne, w głównej mierze oddziałuje na przekaźnictwo dopaminergiczne, ewentualnie serotoninergiczne. Wspomniane przeze mnie badanie koresponduje jednocześnie z doniesieniami z ostatnich lat, według których osoby z lekooporną schizofrenią mają właśnie zaburzenia związane z przekaźnictwem glutaminergicznym przy niezmienionej, w stosunku do osób zdrowych, neurotransmisji dopaminergicznej. Pokazuje to potrzebę poszukiwania nowych terapii opartych na nowych mechanizmach.

PAP: Można coś bardziej konkretnego powiedzieć o tym, kiedy ewentualnie nowe leki mają szansę powstać - za dekadę, dwie, czy może szybciej?

B.M.: Dotychczasowe leki cały czas oddziałują na znane nam szlaki patogenetyczne. Wspólnym mianownikiem ich działania jest blokowanie receptorów dopaminergicznych typu D2. Czy dla powstania nowych terapii na podstawie genetycznych odkryć potrzeba dekady, czy dłuższego czasu - trudno powiedzieć. Natomiast pamiętajmy, że prowadzone są też inne badania i z nich także pochodzi wiele informacji.

PAP: Jakie to są badania?

B.M.: Możemy mówić o szerokiej gamie - np. badaniach post mortem, nowoczesnym neuroobrazowaniu, eksperymentach na zwierzęcym modelu schizofrenii, badaniach epigenetycznych, czyli sprawdzaniu mechanizmów regulujących ekspresję genów. Droga do wskazania nowych metod oddziaływania na chorobę lekami jest więc szeroka, choć także długa.

PAP: A jak zmieniało się leczenie w ciągu minionych lat?

B.M.: Na ten moment wiemy, że nasza farmakologia dosyć dobrze oddziałuje na objawy pozytywne, takie jak halucynacje, urojenia, dezorganizacja myślenia. Nadal problemem pozostają objawy negatywne, prowadzące do wycofania z życia społecznego, czy osłabienie funkcjonowania poznawczego. Jednak pojawia się coraz więcej leków, które mają szanse pomagać w tym obszarze i jest już kilka nowych cząsteczek, dzięki którym możemy sobie lepiej radzić z tego typu symptomami. Trudno mówić, żeby leczenie było przełomowe, ale możemy już jakieś podejście pacjentom proponować.

PAP: Mówimy o objawach, a co z oddziaływaniem na przyczyny choroby? Czy są na to szanse? Co tutaj by mogło pomóc, może ewentualnie terapie komórkowe?

B.M.: Terapie z wykorzystaniem komórek macierzystych znajdują się we wczesnej fazie eksperymentów. Wydaje się, że dopóki nie poznamy wszystkich mechanizmów zaangażowanych w rozwój schizofrenii, trudno będzie ją w pełni leczyć. Na ten moment wiadomo, że jest to choroba powodowana przez wiele czynników - zarówno genetycznych, jak i środowiskowych. Dochodzi w niej do oddziaływania wielu szlaków patogenetycznych. Tak naprawdę cały czas nie wiemy, który z nich jest kluczowy i wydaje się, że to główny powód braku leczenia przyczynowego. Dodatkowym problemem jest heterogenność kliniczna schizofrenii, która może przemawiać za istnieniem wielu zaburzeń psychicznych klasyfikowanych przez nas jako schizofrenia.

PAP: Jeśli chodzi o wpływ środowiska, co jest najważniejsze?

B.M.: Bez wątpienia są to czynniki, które oddziałują na rozwój układu nerwowego. Poczynając od wczesnego okresu rozwoju człowieka będą to powikłania okołoporodowe czy różne problemy pojawiające się w okresie prenatalnym. Później, po urodzeniu dziecka istotne znaczenie ma stres. Tak naprawdę doświadczenie traumy w dzieciństwie, takiej jak przemoc fizyczna, seksualna, zaniedbania czy nadużycia emocjonalne, jest jednym z czynników najlepiej poznanych i najczęściej powtarzalnych w badaniach epidemiologicznych. Istotną rolę ogrywają też substancje psychoaktywne, takie jak kanabinole. To także faktyczny stan ryzyka, a jego siła działania zależy od częstości stosowania i od dawki tych substancji.

PAP: Wracając do badań genetycznych, czy mogą one pomóc w zapobieganiu schizofrenii - na przykład w zwiększeniu ostrożności w obliczu wiedzy o genetycznym obciążeniu?

B.M.: Badania wskazują na wpływ genów, który jest istotny statystycznie, ale jego znaczenie nie jest duże. Znajdowane warianty działają, ale maja niewielki efekt. Tylko u kilku proc. pacjentów wykrywa się warianty genów, o których mówimy, że ich efekt jest duży, czyli patogenny. Jednocześnie sprawa się komplikuje, ponieważ dany wariant genu może prowadzić również do innych zaburzeń neurorozwojowych, a co więcej, może występować u osób, które pozostaną zdrowe. To pokazuje, że znaczenie ma interakcja między genami i środowiskiem. Na przykład nasz zespół opisał znaczenie współdziałania genów związanych z neuroprzekaźnictwem dopaminergicznych oraz funkcjonowaniem osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej z reakcjami na stres w kształtowaniu ryzyka psychozy.

PAP: A co Pan sądzi o komercyjnych testach genetycznych w zakresie ryzyka schizofrenii?

B.M.: Na rynku dostępnych jest wiele firm, które takie badania oferują. Pamiętajmy jednak, że uzyskiwane kilkuprocentowe prawdopodobieństwa nie stanowią informacji, która może w jakikolwiek sposób przełożyć się na praktykę. Test powie na przykład, że o kilka proc. ktoś ma podwyższone ryzyko zachorowania, ale nie ma to żadnych implikacji dla tej osoby czy dla jej rodziny. W niektórych sytuacjach może stać się także źródłem niepokoju. Tymczasem odpowiednia opieka prenatalna i perinatalna, zapewnienie prawidłowego rozwoju dziecka, unikanie substancji psychoaktywnych - dotyczą wszystkich i same w sobie mogą być pewną profilaktyką rozwoju zaburzeń psychotycznych, w tym schizofrenii. (PAP)

Nauka w Polsce, Marek Matacz

mat/ bar/