Trypanosoma cruzi to jednokomórkowy organizm z grupy wiciowców, wywołujący u ludzi chorobę Chagasa - jedną z najpoważniejszych i potencjalnie śmiertelnych chorób pasożytniczych w Ameryce Łacińskiej. Najczęściej źródłem zakażenia są żywiące się krwią pluskwiaki, rzadziej transfuzja krwi, przeszczep narządów czy transmisja z matki na dziecko. Z uwagi na duże zagrożenie dla ludności T. cruzi jest ważnym obiektem badań biologicznych i medycznych.

Jak powiedział PAP prof. Grzegorz Dubin z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, kluczową rolę w metabolizmie Trypanosoma cruzi odgrywają peroksysomy. Są to niewielkie, wyspecjalizowane struktury wewnątrzkomórkowe, związane z procesami pozyskiwania energii. Ponieważ nie wytwarzają własnych białek, wszystkie niezbędne enzymy muszą być do nich dostarczane z cytoplazmy. Transport ten wymaga precyzyjnego systemu białek pośredniczących.

- Peroksysomy u tych wiciowców są wyjątkowe, ponieważ to jedyny znany przypadek, w którym glikoliza, czyli podstawowy proces pozyskiwania energii z cukrów, zachodzi właśnie w nich, a nie w cytoplazmie, jak u większości organizmów. Jednak wszystkie enzymy glikolityczne muszą zostać tu dostarczone z zewnątrz. Zaburzenie tego transportu prowadzi do śmierci pasożyta, co sprawia, że jest on rozważany jako potencjalny cel zwalczania Trypanosoma cruzi - wyjaśnił prof. Grzegorz Dubin.

Już wcześniej wykazano, że za rozpoznanie enzymów przeznaczonych do peroksysomów odpowiada receptor Pex5. Znajduje się on w cytoplazmie, gdzie identyfikuje właściwe enzymy na podstawie krótkiego sygnału aminokwasowego. Po związaniu takiego „ładunku” Pex5 przemieszcza się w kierunku peroksysomu i wchodzi w interakcję z białkiem Pex14, zakotwiczonym w błonie tego organellum.

Do tej pory dostępne były jedynie fragmentaryczne dane dotyczące sposobu w jaki receptor Pex5 wiąże się z transportowanymi enzymami ani jak przebiega jego oddziaływanie z białkami błony peroksysomu na poziomie strukturalnym. Brakowało bezpośrednich danych pokazujących, jak bardzo układ ten jest uporządkowany lub elastyczny.

To właśnie zbadali naukowcy z grupy prof. Dubina. Jako pierwsi na świecie, dzięki mikroskopii krioelektronowej i krystalografii rentgenowskiej, określili trójwymiarową strukturę kompleksu złożonego z enzymu, receptora Pex5 oraz fragmentu białka Pex14. Wyniki pokazały, że Pex5 nie przyjmuje jednej stałej pozycji względem transportowanego enzymu, lecz może układać się na jego powierzchni na różne sposoby.

Jak wytłumaczył autor badania, to, że receptor może z poruszać się względem enzymu, cały czas zachowując z nim połączenie, jest niezwykle istotne, ponieważ układ ten musi jednocześnie spełniać kilka funkcji. Z jednej strony Pex5 „trzyma” enzym przeznaczony do peroksysomu, żeby nie został uwolniony zbyt wcześnie. Z drugiej - receptor w odpowiednim momencie nawiązuje kontakt z białkami w błonie peroksysomu, w tym z Pex14, aby przekazać „ładunek” dalej.

Gdyby receptor był przytwierdzony do enzymu w jednej, sztywnej pozycji, takie przejścia byłyby trudniejsze i mogłyby wymagać chwilowego rozłączenia kompleksu. Zaobserwowana elastyczność pozwala zaś płynnie przechodzić między kolejnymi etapami importu bez „gubienia” enzymu po drodze, co czyni cały mechanizm bardziej odpornym i uniwersalnym.

Kolejnym odkryciem naukowców z UJ było to, że związanie Pex5 z Pex14 nie powoduje automatycznego uwolnienia enzymu z receptora, jak sugerowały niektóre wcześniejsze hipotezy. Badacze uważają, że kontakt ten raczej stabilizuje cały układ na tym etapie transportu.

Choć opisana publikacja ma charakter ściśle poznawczy i koncentruje się na dynamice oddziaływań molekularnych, wpisuje się w szersze badania nad możliwością zwalczania groźnych pasożytów poprzez zaburzenie ich transportu peroksysomalnego. - Obecnie skupiamy się na poszukiwaniu inhibitorów, które blokowałyby oddziaływanie receptora z enzymami, które przenosi. Liczymy, że takie związki będą skuteczne wobec pasożyta, a jednocześnie łatwiejsze do dalszego rozwoju od obecnie znanych inhibitorów - podsumował prof. Dubin.

Nauka w Polsce, Katarzyna Czechowicz

kap/ agt/