Jak wykazali naukowcy z University of California - Los Angeles (UCLA, Stany Zjednoczone), u potomstwa myszy narażonych na stan zapalny w czasie ciąży rozwinęły się trwałe zmiany w mózgu i zachowaniu, przypominające autyzm. Sugeruje to, że wczesny stan zapalny w czasie ciąży, nawet łagodny, może zaburzać rozwój mózgu w sposób, który utrzymuje się do wieku dorosłego. Chodzi o nieprawidłowy wzrost mózgu, powtarzalne zachowania i trudności w interakcjach społecznych, a także zaburzenia przetwarzania sensorycznego, drgawki i zwiększoną wrażliwość na codzienne bodźce sensoryczne, które to nieprawidłowości utrzymują się do wieku dorosłego.

Co ważne, udało się zidentyfikować szlak mózgowy, który może stanowić nowy cel terapeutyczny, a nawet dowieść, że zmiany w mózgu i zachowaniu mogą być szybko, choć tymczasowo odwracalne w wieku dorosłym dzięki krótkotrwałemu podawaniu rapamycyny, obecnie szeroko stosowanej jako lek immunosupresyjny, zapobiegający odrzucaniu przeszczepów (prowadzone są też badania nad jej działaniem zapobiegającym starzeniu dzięki blokowaniu szlaku mTOR).

Nazwa „rapamycyna” wywodzi się od nazwy wyspy Rapa Nui (Wyspa Wielkanocna), z której próbek gleby po raz pierwszy wyizolowano ten naturalny antybiotyk produkowany przez bakterie Streptomyces hygroscopicus. Obecnie w medycynie funkcjonuje pod międzynarodową nazwą "sirolimus".

Podana myszom pojedyncza dawka rapamycyny w ciągu około dwóch godzin skorygowała niektóre z przypominających autyzm zmian, w tym nadaktywność mózgu, ryzyko napadów padaczkowych, wrażliwość sensoryczną i zachowania powtarzalne.

Wyniki te sugerują, że niektóre zmiany w mózgu związane z autyzmem mogą być nadal uleczalne w wieku dorosłym, co wskazuje na możliwe podejścia terapeutyczne ukierunkowane na szlak leżący u ich podłoża, a nie tylko na objawy.

Działanie rapamycyny jest jednak tymczasowe, lek ma poważne skutki uboczne, a przy wielokrotnym podawaniu przestaje być skuteczna. Dlatego sama rapamycyna jest mało prawdopodobnym kandydatem do szerokiego stosowania w leczeniu, natomiast jej skuteczność ujawniła nowe cele terapeutyczne dla rozwoju przyszłych terapii.

„Stopień normalizacji funkcjonalnej osiągnięty w tak krótkim czasie sugeruje nowe mechanizmy działania potencjalnych metod leczenia” – powiedział dr Harley Kornblum z UCLA. - „Sugeruje to, że mózg dorosłego człowieka może być bardziej adaptacyjny, niż zakładaliśmy, nawet jeśli podstawowe zmiany strukturalne z wczesnego rozwoju nadal występują. To wskazuje na obwody funkcjonalne mózgu, a nie tylko jego strukturę fizyczną jako cel przyszłych metod leczenia”.

Podczas wcześniejszych badań nad autyzmem u myszy wykazano, że rapamycyna łagodzi objawy poprzez hamowanie nadaktywnej ścieżki sygnałowej wzrostu i proliferacji komórek, znanej jako szlak mTOR. Mniej jasne było, czy te zmiany w mózgu można nadal modyfikować w wieku dorosłym, i czy korzyści ze stosowania rapamycyny wynikały z długotrwałej naprawy strukturalnej, czy z szybszych zmian funkcjonalnych.

W obecnym badaniu naukowcy poddali ciężarne myszy na wczesnym etapie ciąży działaniu łagodnego czynnika zapalnego w dawce zbyt niskiej, aby spowodować u matek poważne objawy choroby. U powstałego potomstwa rozwinął się przewlekły stan zapalny mózgu i całego ciała, łagodny przerost mózgu, nadaktywna sygnalizacja komórkowa w szlaku mTOR, zdezorganizowana łączność sieci czynnościowych mózgu oraz zachowania związane z autyzmem.

Kiedy naukowcy podali dorosłemu potomstwu pojedynczą dawkę rapamycyny, zaobserwowali szybką poprawę niemal w każdym aspekcie: neurony, które wcześniej nieprawidłowo się aktywowały, uspokoiły się, zmniejszyła się podatność na napady padaczkowe, obszary mózgu, w których występowała nieprawidłowa komunikacja, zreorganizowały się w bardziej typowe wzorce, a powtarzalne zachowania i nadreaktywność sensoryczna uległy złagodzeniu. Zmiany te nastąpiły w ciągu około dwóch godzin, co było zbyt krótkim czasem, aby można je było wytłumaczyć fizycznym przeprogramowaniem synaps mózgowych.

„Te wyniki zmieniają sposób leczenia objawów związanych z autyzmem. Jeśli mózg dorosłego zachowa zdolność do normalizacji funkcjonalnej, niektóre cechy autyzmu mogą zostać skutecznie leczone bez konieczności korygowania leżących u ich podłoża różnic strukturalnych” – zaznaczył pierwsza autorka artykułu, dr Janel Le Belle, adiunkt w Katedrze Neurochirurgii UCLA.

Aby zrozumieć mechanizmy szybkiego działania rapamycyny, naukowcy zbadali aktywność genów w komórkach mózgowych przed i po leczeniu. Stwierdzili, że rapamycyna odwracała nieprawidłową ekspresję genów związanych z autyzmem, padaczką i funkcją kanałów jonowych, szczególnie w neuronach pobudzających, co sugeruje, że lek działa poprzez szybkie przywrócenie równowagi pobudliwości komórek mózgowych, a nie poprzez naprawę strukturalnych różnic w mózgu.

Odkrycia sugerują, że aktywność szlaku mTOR, organizacja sieci mózgowej i poziom pobudzenia neuronalnego są potencjalnymi celami przyszłych terapii ukierunkowanych na specyficzne objawy autyzmu, takie jak nadreaktywność sensoryczna, będąca częstym, ale trudnym do leczenia objawem autyzmu.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ zan/