Glejak wielopostaciowy pozostaje jednym z najgroźniejszych nowotworów mózgu – pięć lat przeżywa tylko 5 proc. pacjentów. Zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami, leczenie pierwszego rzutu polega na operacyjnym usunięciu jak największej ilości tkanki nowotworowej.

Jak jednak wykazali szwajcarscy naukowcy z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) i Szpitali Uniwersyteckich w Genewie (HUG), operacyjne usunięcie glejaka uruchamia proces naprawy tkanek, który jeszcze bardziej utrudnia walkę z resztkowym guzem.

Podając myszom laboratoryjnie zmodyfikowane komórki odpornościowe — komórki CAR-T — przed, a nie po operacji, zespół osiągnął bezprecedensowo trwałą kontrolę guza.

Terapie komórkami CAR-T polegają na pobraniu własnych komórek odpornościowych pacjenta, a następnie zmodyfikowaniu ich w laboratorium, aby mogły rozpoznawać, atakować i eliminować komórki nowotworowe.

Do tej pory badania kliniczne testujące komórki CAR-T w leczeniu glejaka wielopostaciowego miały na celu podawanie ich po operacji. „Jednak sam zabieg chirurgiczny nie jest neutralny ani dla układu odpornościowego, ani dla mikrośrodowiska guza, które będzie dążyć do obrony guza przed tym atakiem” — wyjaśnił Denis Migliorini, adiunkt w UNIGE oraz kierownik Zakładu Neuroonkologii HUG, który kierował badaniami.

Jak opisał, naukowcy chcieli zbadać z jednej strony, czy podanie komórek CAR-T przed operacją zmienia skuteczność leczenia, a z drugiej, czy można zidentyfikować najskuteczniejsze markery immunosupresji.

Wykorzystując dwa mysie modele wiernie odzwierciedlające chorobę u ludzi, naukowcy przeanalizowali mechanizmy odpornościowe działające w mikrośrodowisku guza po operacji i bez niej, a także ich wpływ na nawrót nowotworu.

Jak wykazali, mechanizm naprawy tkanek, który uruchamia się po operacji, prowadzi do nadekspresji białka TREM2, markera immunosupresyjnych makrofagów, które pojawia się w dużych ilościach w mikrośrodowisku guza. Poziom tego białka odzwierciedla zdolność do tłumienia przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.

TREM2, nadmiernie obecny w guzie już przed operacją, dodatkowo zwiększa swoją odpowiedź na ranę wywołaną chirurgicznie i wywołuje masową odpowiedź makrofagów, która neutralizuje komórki odpornościowe zwalczające raka.

Naukowcy postanowili sprawdzić, czy podanie komórek CAR-T przed operacją (a nie po niej) może pomóc uniknąć reakcji neutralizującej wysiłki walczącego z nowotworem układu immunologicznego. Opracowano komórki CAR-T specyficznie ukierunkowane na TREM2 i wprowadzone w modelu mysim bezpośrednio do jamy pooperacyjnej podczas operacji. W połączeniu z innym rodzajem komórek CAR-T ukierunkowanych na komórki nowotworowe poprzez specyficzny marker GD2, komórki te były w stanie neutralizować makrofagi hamujące odporność.

Podawane przed operacją, a nie po niej, komórki CAR-T ukierunkowane na GD2 zachowały zdolność do atakowania guza i osiągnęły znacznie lepszą kontrolę choroby. W połączeniu z komórkami CAR-T ukierunkowanymi na TREM2, wprowadzonymi do jamy po resekcji, dodatkowo wydłużyły przeżycie.

„Komórki CAR-T przesuwają guz w kierunku środowiska bardziej sprzyjającego odpowiedzi immunologicznej, z większą liczbą cząsteczek sprzyjających zapaleniu i śmierci komórek nowotworowych” – opisuje Migliorini.

Kolejne badania potwierdziły te obserwacje na tkankach ludzkich. Korzystając z platformy opracowanej we współpracy z oddziałami neurochirurgii i neuropatologii udało się hodować próbki guza pobrane bezpośrednio na sali operacyjnej i odtworzyć w tej tkance efekt obserwowany u myszy.

Zespół z Genewy planuje rozpocząć w przyszłym roku pierwsze badanie fazy 1 na ludziach, z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą. „To badanie ma na celu przede wszystkim wykazanie bezpieczeństwa komórek CAR-T po operacji i radiochemioterapii” – sprecyzował Migliorini. „Na podstawie naszych danych będziemy mogli zmodyfikować protokół, aby uwzględnić badanie, w którym terapia CAR-T byłaby podawana przed operacją”.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ bar/