Wiele leków oddziałujących na chemię ludzkiego mózgu, na przykład leki przeciwdepresyjne, pozostaje biologicznie aktywnych po opuszczeniu organizmu. Substancje te i ich metabolity mogą utrzymywać się w ściekach i ostatecznie trafiać do morza, rzek lub innych środowisk wodnych. Ponieważ ryby wykorzystują te same neuroprzekaźniki co ludzie, w tym serotoninę, dopaminę i noradrenalinę, leki zaprojektowane do interakcji z tymi sygnałami chemicznymi u ludzi mogą zakłócać procesy biologiczne ryb, potencjalnie działając zarówno na ich zachowanie, jak i fizjologię.

Obserwacja zmian w zachowaniu ryb narażonych na działanie leków nie ujawnia, w jaki sposób dany lek wywołał zaobserwowany efekt. Leki przeciwdepresyjne często działają na białka zwane transporterami monoamin, które pomagają w usuwaniu serotoniny, dopaminy i noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej pomiędzy komórkami nerwowymi. Trzy główne transportery to SERT dla serotoniny, DAT dla dopaminy i NET dla noradrenaliny. Chociaż ryby posiadają odmiany tych białek, nie było jasne, czy reagują one na leki ukierunkowane na ludzi w podobny sposób jak ich ludzkie odpowiedniki.

Co więcej, większość badań koncentrowała się na niewielkiej liczbie gatunków, dlatego naukowcy nie byli pewni, czy wrażliwość na leki jest powszechna i wspólna dla wszystkich ryb.

Japońscy badacze z Tokio University of Science oraz Kochi University pod kierownictwem profesora Shinichi Miyagawy z Tokio przeprowadzili porównawcze badanie transporterów monoamin u dwóch ewolucyjnie odrębnych gatunków ryb. W obu przypadkach zaobserwowano zwiększoną wrażliwość na kilka leków przeciwdepresyjnych (http://dx.doi.org/10.1021/acs.est.6c04982).

Ryżanka japońska (Oryzias latipes), zwana również medaką, jest łatwą w hodowli rybą ozdobną oraz powszechnie stosowanym organizmem modelowym, ponieważ łatwo ją rozmnażać i modyfikować genetycznie. Toleruje też szeroki zakres temperatur i zasolenia – w Japonii bywa trzymana w wypełnionych wodą ceramicznych misach. Aju (Plecoglossus altivelis), choć niewielka, jest w Japonii powszechnie spożywana (do połowu rybacy używają tresowanych kormoranów). Także ona może żyć w wodzie o bardzo zróżnicowanym zasoleniu.

Naukowcy najpierw zidentyfikowali i sklonowali geny kodujące DAT, NET i dwa typy SERT (SERTa i SERTb) u obu gatunków ryb. Zespół wytworzył te transportery w laboratorium, hodując genetycznie zmodyfikowane komórki ludzkie, a następnie poddając je działaniu szeregu powszechnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych. Mierząc, jak skutecznie transportery absorbowały marker fluorescencyjny, naukowcy mogli określić, jak silnie każdy lek hamował aktywność transportujących monoaminy białek.

Wyniki wykazały, że białko SERTa u obu gatunków ryb było znacznie bardziej wrażliwe na leki przeciwdepresyjne niż białko SERTb. Jest to zgodne z analizą genetyczną zespołu, ponieważ ludzkie białko SERT należy do linii SERTa, podczas gdy białko SERTb nie występuje u ssaków.

Co zaskakujące, rybie białko SERTa często reagowało na niższe stężenia leków, czasami ponad dziesięciokrotnie niższe niż białko transportujące SERTa u ludzi. Zespół odkrył również, że niektóre leki, które zazwyczaj nie działają na te konkretne białka u ludzi, nadal oddziaływały na białka rybie, co sugeruje skutki uboczne, których nie można przewidzieć wyłącznie na podstawie ludzkiej farmakoterapii.

Innym ważnym odkryciem było to, że stężenia leków potrzebne do zablokowania rybiego białka SERTa w tych testach laboratoryjnych pokrywały się ze stężeniami leków przeciwdepresyjnych mierzonymi w zanieczyszczonych wodach. Na przykład duloksetyna, fluoksetyna, citalopram i paroksetyna hamowały SERTa u medaki w stężeniach od kilkuset do około 1300 nanogramów na litr.

„Wykazując, że kluczowe cele molekularne u ryb mogą być bardziej wrażliwe niż ich ludzkie odpowiedniki, nasza praca oferuje istotne informacje na temat potencjalnego ryzyka związanego z narażeniem na leki u dzikich zwierząt wodnych” – zauważył prof. Miyagawa.

Badanie objęło dwa gatunki ryb, które są jedynie odlegle spokrewnione, a mimo to zaobserwowany wspólny wzorzec wrażliwości. To sugeruje, że zwiększona wrażliwość na leki przeciwdepresyjne może wykraczać poza pojedynczy gatunek ryby. Zdaniem autorów badań odkrycia mogą pomóc organom regulacyjnym.

Jak wyjaśnił prof. Miyagawa: „Nasze badania stanowią istotną podstawę naukową do nadawania priorytetu konkretnym lekom w programach monitorowania środowiska oraz do określania bardziej restrykcyjnych, specyficznych dla gatunku progów ryzyka w wytycznych dotyczących jakości wody”.

Zdaniem autorów konieczne będą przyszłe badania in vivo, uwzględniające narażenie na poziomie typowym dla środowiska naturalnego oraz obecność mieszaniny farmaceutyków, aby ustalić, w jaki sposób te efekty na poziomie molekularnym przekładają się na skutki biologiczne i ekologiczne.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ bar/